Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему: Изучение кинетики разложения некоторых местноанестезирующих веществ в различных лекарственных формах
Оглавление диссертации Сараева, Ольга Артемовна :: 2006 :: Тюмень
ГЛАВА 1. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО
КИНЕТИКЕ ДЕСТРУКЦИИ ЛЕКАРСТВЕНННЫХ СРЕДСТВ.
1.1. Использование метода «ускоренного старения».
1.2. Способы, применяемые для количественного анализа лекарственных средств в присутствии продуктов их деструкции.
1.3. Комплексные соединения меди в анализе органических оснований и лекарственных веществ.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Сараева, Ольга Артемовна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ В настоящее время местные анестетики (лидокаина гидрохлорид, тримекаина гидрохлорид) широко применяются в стоматологической и офтальмологической практике, а также в лицевой хирургии при косметологических операциях. У пациентов их применение нередко вызывает ряд побочных эффектов: от головокружения и сонливости, до анафилактического шока и остановки сердца, которые могут быть обусловлены продуктами разложения местных анестетиков.
Существующие методы анализа лидокаина гидрохлорида и тримекаина гидрохлорида, приведенные в нормативной документации не всегда могут определить фармакологически активное вещество в присутствии продуктов разложения, что не позволяет объективно оценить качество лекарственных препаратов. Кроме того, разные производители лекарственных препаратов с исследуемыми нами веществами приводят различные сроки их годности. Поэтому назрела необходимость изучения кинетики деструкции лидокаина гидрохлорида и тримекаина гидрохлорида с целью научного обоснования их сроков хранения и идентификации продуктов распада.
Одним из перспективных методов анализа лекарственных веществ в присутствии продуктов их распада является экстракционная фотометрия. В качестве реагента нами выбран салицилатный комплекс меди (II), который ранее применялся для анализа лекарственных средств.
В качестве объектов исследования кроме субстанций лидокаина гидрохлорида и тримекаина гидрохлорида, были взяты их инъекционные растворы и глазные капли заводского производства. Критерием выбора послужило их широкое применение в медицинской практике, наличие серьезных побочных эффектов, противоречивые данные о сроках годности их в лекарственных препаратах, а также отсутствие простых и доступных методов анализа исследуемых соединений в присутствии продуктов их разложения.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ И ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью настоящего исследования явилась разработка способов анализа лидокаина гидрохлорида и тримекаина гидрохлорида в присутствии продуктов разложения, а также изучение кинетики деструкции указанных веществ для идентификации продуктов распада и научного обоснования сроков годности их в лекарственных препаратах. Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Изучить оптимальные условия образования и экстракции, состав, строение и физико-химические свойства салицилатного комплекса меди (II) с лидокаина гидрохлоридом и тримекаина гидрохлоридом.
2. Разработать селективный способ анализа изучаемых соединений в различных лекарственных препаратах.
3. Экспериментально обосновать количественное определение исследуемых веществ в присутствии продуктов распада на основе их реакций с салицилатным комплексом меди (II).
4. Сравнить предлагаемый способ количественного определения исследуемых веществ в лекарственных препаратах в присутствии продуктов их распада на модельных смесях с методиками, приведенными в нормативной документации.
5. Исследовать химизм и идентифицировать продукты разложения лидокаина гидрохлорида и тримекаина гидрохлорида в зависимости от вида лекарственной формы (субстанции, инъекционные растворы, глазные капли), способа хранения, завода - изготовителя (зарубежные, отечественные).
6. Определить кинетические константы (порядок реакции, константу скорости, энергию активации) разложения лидокаина гидрохлорида и тримекаина гидрохлорида.
7. Установить относительную кинетическую устойчивость изучаемых веществ в зависимости от их химического строения, вида лекарственной I I формы (субстанции, инъекционные растворы, глазные капли) и завода изготовителя.
8. Выяснить влияние химического строения исследуемых соединений, вида лекарственной формы и стабилизирующих веществ в инъекционных растворах и глазных каплях, изготавливаемых на различных заводах -производителях на константу скорости разложения изучаемых соединений.
9. Научно обосновать возможные сроки годности исследуемых веществ в лекарственных препаратах и сравнить их с приведенными в нормативной документации.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ
Впервые изучена кинетика разложения лидокаина гидрохлорида и тримекаина гидрохлорида и рассчитаны кинетические параметры (порядок реакции, константа скорости, энергия активации) реакции и константы экстракции в зависимости от лекарственной формы (субстанция, инъекционные растворы, глазные капли), химического строения исследуемых соединений и наличия вспомогательных и стабилизирующих веществ в препаратах различных заводов-изготовителей. Исследован химизм разложения, определены продукты деструкции в зависимости от вида лекарственной формы и способа хранения.
Показана кинетическая устойчивость лидокаина гидрохлорида и тримекаина гидрохлорида в различных лекарственных препаратах на основе значений энергии активации.
Изучены оптимальные условия протекания реакций исследуемых соединений с ионами меди (II) и салицилат ионами, рассчитана их чувствительность. Определены молярная масса, состав и свойства продуктов реакции (растворимость в органических растворителях, константа нестойкости).
Изучены спектры поглощения тройных комплексных соединений в видимой и ИК - области спектра, определен характер химической связи. Предложена реакция взаимодействия лидокаина гидрохлорида и тримекаина гидрохлорида с салицилатным комплексом меди (II), подтвержден химизм продуктов реакций с помощью ионообменной хроматографии и электрофореза.
Обоснована возможность применения выбранных реакций для количественного определения лекарственных веществ в присутствии продуктов деструкции.
По результатам исследований получено положительное решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2004132640/15(035426) от 20 июля 2006г. «Способ количественного определения лидокаина гидрохлорида».
Исследования по изучению состава, физико-химических свойств продуктов реакций позволяют расширить теоретические представления о комплексообразовании в системе лекарственный препарат - ион меди -салицилат ион.
Уточнены сроки годности исследуемых соединений в лекарственных препаратах на основе данных кинетики деструкции лекарственных веществ и расчета кинетических констант. Определены продукты разложения исследуемых веществ и разработан способ количественного определения их в присутствии продуктов деструкции, который позволяет объективно оценивать качество изучаемых веществ в лекарственных препаратах.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ
По итогам исследований написано учебно-методическое пособие «Стабильность и сроки годности лекарственных средств» по курсу стандартизации лекарственных средств для студентов 5 курса, которое внедрено в учебные процессы на кафедрах фармацевтической химии ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава (Акт внедрения от 12 сентября 2005 г.), ГОУ ВПО Кемеровской государственной медицинской академии Росздрава (Акт внедрения от 20 сентября 2005 г.), ГОУ ВПО Пермской государственной фармацевтической академии Росздрава (Акт внедрения от 26 сентября 2005 г.).
СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК
Диссертационная работа выполнена на кафедре фармацевтической химии ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава (№ госрегистрации 01990008252).
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2,3,4,5), выводов, списка литературы и приложения. Она изложена на 165 страницах компьютерного текста, включающего 38 таблиц и 19 рисунков. Библиографический указатель содержит 242 источника из них 77 на иностранных языках.